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    1. CPNE7在口腔組織再生中的相關研究進展

      2021-6-16 16:06  來源:口腔醫學
      作者:劉紫奇 葛少華 閱讀量:7168

          鈣磷脂結合蛋白Ⅶ(calcium phospholipid-binding protein Ⅶ,CopineⅦ,CPNE7)最初主要被認為在促進腫瘤發生中發揮作用。近年來隨著研究的深入,發現CPNE7主要由前成釉細胞分泌,在細胞發育過程中易位進入前成牙本質細胞參與牙齒發育的整個過程。隨著組織工程學及再生醫學的發展,CPNE7成為口腔組織再生工程的熱點。

          CPNE7除了能夠誘導牙源性/非牙源性細胞向成牙本質細胞分化、促進牙本質細胞分化形成牙本質以外,在促進牙周組織再生及促進成骨方面的功能也相繼被發現,其在口腔組織再生方面的潛在作用受到廣泛的關注。

          1.CPNE7在口腔組織再生中的發現

          CPNE7最早在乳腺癌中被發現,分離并鑒定為2.6kb的cDNA,與Copine家族成員CopineⅠ、CopineⅢ和N-copine都屬于鈣離子依賴性磷脂結合蛋白。近年的研究發現,前成釉細胞培養液(preameloblast-conditioned medium,PA-CM)除了誘導牙髓再生外還能促進牙髓干細胞(dental pulp stem cells,DPSCs)的牙源性分化,并在體內和體外促進牙本質的形成。

          然而PA-CM中含有多種蛋白衍生因子,為了鑒定其中能夠促進成牙本質細胞分化和牙本質形成的新因素,2011年Lee等通過液相色譜-質譜法分析了PA-CM,檢測后發現,實驗組中的CPNE7可將牙本質唾液磷蛋白(dentinsialo-phosphoprotein,DSPP)啟動子活性提高約3.5倍,這說明CPNE7是參與成牙本質細胞分化的候選基因?;谶@個發現,口腔組織再生研究者們在牙本質再生、牙周組織再生、骨再生及腫瘤等方面對CPNE7展開了全方位多角度的研究,自此CPNE7成為口腔組織再生工程的熱點研究方向。

          2.CPNE7促進牙本質再生及其機制

          牙本質是保護牙髓的重要硬組織,而齲壞或外傷是導致牙本質缺失、牙髓暴露的兩大主要因素。處理各種原因引起的意外露髓的首要目標是保存活髓,因而快速形成修復性牙本質以保護牙髓成為研究者關注的內容。牙本質再生是一個復雜的生物學過程,多種生長因子共同參與它的調控。CPNE7作為PA-CM衍生因子,是參與成牙本質細胞分化的候選信號分子。

          Oh等的研究發現,CPNE7是由前成釉細胞分泌的一種可擴散的信號分子,它在前成釉細胞中表達并在成釉細胞分化過程中分泌到細胞外基質中,之后易位進入成牙本質細胞調控上皮-間充質相互作用的應答反應,最終通過調控DSPP的表達來調節成牙本質細胞分化和礦化。

          在這些研究的基礎上,Seo等進一步研究發現,CPNE7由前成釉細胞易位進入成牙本質細胞的過程主要通過質膜囊泡依賴性受體介導的內吞作用完成。CPNE7先與其表面受體核仁素(Nucleolin)相結合,識別后由細胞質膜囊泡介導的內吞作用實現這一過程;同時CPNE7與受體Nucleolin結合后形成CPNE7-Nucleolin復合體,進一步調節纖毛的生成并刺激DSPP的表達,從而參與成牙本質細胞的分化及牙本質形成。

          近期的兩項研究表明CPNE7不僅與早期釉質形成中DSPP的表達有關,而且在牙齒的整個發育過程中呈動態表達,提示其在牙齒發育的每個階段都發揮著重要作用。此外,有研究將CPNE7應用于比格犬牙本質缺損模型,表明用CPNE7間接蓋髓可促進成牙本質細胞分化形成第三期牙本質,很好地保存了牙髓活力;同時研究人員觀察到缺損牙本質下方的牙本質小管被礦物質沉積所阻塞且不存在微滲漏,但在對照組中,所有缺損處的牙本質小管均呈開放狀態,這很好地證明了CPNE7能夠促使缺損對應處的牙本質小管內形成牙髓牙本質復合體及修復性牙本質,可以有效改善牙本質過敏癥狀。因此,CPNE7在間接蓋髓并緩解牙本質敏感方面具有臨床轉化的潛在優勢,但仍需大量臨床前期實驗對其作用及機制進行深入探討。

          3.CPNE7促進牙周組織再生

          牙周炎是發生在牙周組織的慢性感染性疾病,以牙齦出血和炎癥、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙齒松動和移位為主要表現,其中牙周組織的破壞是不可逆的。牙周炎的理想治療目標是獲得牙周組織結構和功能的重建,通過恢復已被牙周疾病或創傷損壞的牙周組織的原始狀態(包括牙周膜,牙骨質,牙槽骨或牙齦)來產生新的附著。

          臨床上對牙周組織再生的主要治療方式有引導性組織再生術(guided tissue regeneration,GTR)、牙周植骨術、生長因子治療等。目前有研究報道,將CPNE7應用于完全去除牙周膜的比格犬牙根表面時,CPNE7能夠促進牙骨質樣組織形成,但形成的牙周膜樣組織的數量與對照組相比沒有顯著差異。盡管CPNE7對牙周膜樣組織形成的促進效果仍需深入研究,但值得肯定的是類牙骨質的形成為新生的牙周膜纖維樣組織提供了附著位點,有利于牙周組織再生。

          在此基礎上,一個體內實驗發現CPNE7能促進牙周膜細胞中牙骨質附著蛋白(cementum attachment protein,CAP)的表達,該基因支持牙周來源的細胞附著在牙骨質上,然而CPNE7對其他成牙骨質相關基因,如成骨特異性轉錄因子(runt-related transcription factor 2,Runx2)、骨涎蛋白(bone sialo protein,BSP)、骨鈣素(osteocalcin,OC)、成骨相關轉錄因子抗體(osterix,OSX)等的表達以及牙周膜細胞的增殖、遷移沒有顯著影響;但在比格犬牙周缺損模型中CPNE7能夠促進牙周復合體產生且可以更好地促進牙周膜樣纖維的排列——使其排列與牙根部新形成的牙骨質和牙槽骨垂直,類似于Sharpey's纖維。

          因此,CPNE7可能通過上調CAP的表達來支持牙周膜細胞附著在牙骨質上并促進牙周膜纖維的生理排列,從而在牙周組織再生中發揮功能性作用。另外,CPNE7能夠在體外增加牙骨質樣組織形成的原因可能是:CPNE7本身具有高鈣離子結合力,這種鈣離子親和力可能有助于牙骨質礦化;CPNE7可以在體內促進牙本質的形成,而正常的無細胞牙骨質需要形成正常的牙本質;在牙囊細胞(dental follicle cells,DFCs)中同樣可以檢測到CPNE7,因而也有理由認為趨化性物質可能來自新形成的根部牙本質,通過促進DFCs遷移以促進牙骨質生成。因此CPNE7具有應用于治療臨床牙周缺損,促進生理性牙周結構再生的潛力。

          4.CPNE7及其衍生肽促進成骨

          牙周組織再生除了需要促進牙周膜纖維恢復正常排列以外,恢復已缺損的骨組織也是必不可少的。骨組織的再生常使用生長因子和激素來誘導,例如骨形成蛋白-2(bone morphogenetic protein 2,BMP-2),甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH),轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和硬化蛋白抗體(sclerosin antibody,Scl-Ab)。盡管已有研究證明這些生物活性分子的成骨潛力,但由于其潛在的免疫原性、分子的不穩定性以及產生相關副作用等問題的存在,其臨床應用仍然受到限制。

          2015年Fosgerau等研究發現具有安全性和相似生物活性的蛋白質片段(如肽)能夠克服蛋白質生物制劑的當前缺點,與全蛋白相比,合成肽在再生治療中具有降低免疫原性、減緩降解和降低致癌性等優勢。同時已經開發出的生物材料可以增強其細胞粘附性等功能。在此研究基礎上,最近的研究發現CPNE7應用于間充質干細胞(mesenchymalstemcells,MSCs)時具有誘導成骨的潛能。

          2015年Oh等研究表明CPNE7可以誘導牙源性或非牙源性MSCs向成牙本質細胞分化,并易位進入成牙本質細胞誘導其形成礦化結節。同年,Choung所在的研究團隊通過體內外實驗同時證明了前成釉細胞衍生因子是通過Runx2-OSX-BSP信號介導骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSCs)的成骨分化并促進骨形成,其中CPNE7與其他前成釉細胞來源的因子共同促進該成骨過程,但CPNE7促進成骨的具體機制仍需進一步研究。

          隨后,2016年Choung團隊為探究鈣與CPNE7的親和力,對其進行了鈣結合測定,結果表明CPNE7具有很強的鈣離子結合能力,這說明CPNE7本身特有的高鈣離子親和力是其促進MSCs礦化成骨的原因之一。盡管CPNE7具有成骨潛力,但由于其分子尺寸較大和半衰期短的缺陷在臨床應用中顯示出有限的活性。

          為進一步解決這個問題,Lee等在最近的研究中發現CPNE7的6種衍生肽——CDP1-CDP6,它們能夠穿透細胞且表現出低細胞毒性以及高誘導成骨性的特點,通過對六種生物活性合成肽成骨潛能進行測試,證明CDP4在DPSCs中的細胞穿透活性以及成骨效率是最強的;進一步的研究發現,在小鼠顱骨缺損模型中,CPNE7衍生肽CDP4與可注射凝膠相結合可促進骨再生。該研究首次探明了CDP4在體內的骨再生率,盡管CDP4是一個早期釋放的肽,但由CDP4誘導的骨形成效果與最有效的BMP-2的效果相當,因此CDP4很可能在臨床應用中代替BMP-2,成為新一代高效骨形成劑。同時CDP4可與生物材料結合使用,并在骨組織工程領域發揮著較高的成骨功效,有望進一步實現牙周組織缺損中的骨組織再生。

          5.CPNE7在腫瘤性疾病發生發展中的影響

          癌癥等惡性疾病的發生與基因調控有著密不可分的關系,此前有研究表明CPNE7可能與乳腺癌、宮頸癌及白血病的發生相關。Atsumi等的研究表明,與腫瘤相關的炎癥可以誘導腫瘤本身或其周圍的細胞釋放各種因子,從而形成促進腫瘤發展的微環境,而炎癥放大因子是導致炎癥發生的主要機制。同時該團隊證實,CPNE7作為細胞中炎癥放大因子的靶基因之一參與炎癥發生與癌癥發展的過程。因此CPNE7與其他炎癥放大因子相關基因很可能成為控制癌癥發生發展的潛在治療靶標。

          盡管目前尚無相關文獻證明CPNE7與口腔癌的發生發展有直接關系,但有證據表明慢性炎癥可能是導致口腔癌發生的主要因素,尤其是伴有牙周炎的患者,其發生口腔癌的概率是非牙周炎患者的2.66倍。因此,是否可以通過調控CPNE7的表達來消除口腔炎癥從而控制口腔癌的進展,將會成為我們未來研究的熱點問題。

          6.小結

          本文主要介紹了CPNE7作為Copine家族成員在促進牙本質再生、牙周組織再生、骨組織再生以及在癌癥發生發展中的研究進展。CPNE7已被證實在口腔組織中再生中有著巨大潛力,尤其是促進牙本質再生方面。目前國內外學者已深入研究了CPNE7在促進牙本質再生方面的相關條件與機制,這為口腔組織再生工程中牙本質修復提供了新的發展前景,但相關研究一直局限于體外實驗和體內動物模型,尚缺乏臨床試驗,有待進行臨床試驗加以驗證。同時CPNE7在牙周組織再生和骨再生中也起到促進作用,有望在未來的研究中實現牙周炎缺損模型中牙周組織的修復再生。另外,雖然該蛋白在一些惡性疾病的發生發展中可能起到誘導作用,但致病機制仍不明確,尚需大量實驗進行深入探究。

          總之,CPNE7在組織再生方面受到越來越多的關注,有望開辟口腔組織再生工程的新領域。

      編輯: 陸美鳳

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